在2021年的销售发票发生退货，需要退回300万元的发票时，需要执行以下步骤： 1、先向原开票方申请退票。 2、将发票原件和副件（包括销售单、收货单等）整理好，准备提供给原开票方进行审核。 3、发票原件交给原开票方，见到原开票方签字后，返还原件。 4、原开票方将发票作废，并将发票原件退回，完成退票流程。 在退票过程中，还需要注意一些事项，包括： 1、发票完整性检查，确保发票没有损坏。 2、主动提供其他文件，让原开票方审核更方便。 3、正确处理发票，以防止发票被伪造和被冒用。 此外，发票的管理也是十分重要的，应定期对发票信息进行检查和审核，以确保发票及其数据的完整性和准确性。